DOI: https://doi.org/10.30978/UTJ2018-2-65

Поліморфізм гена β1-адренорецепторів та віддалений прогноз хворих із серцевою недостатністю

S. M. Pyvovar, Yu. S. Rudyk, T. V. Lozyk, O. B. Krotova

Анотація


Мета роботи — дослідити вплив поліморфізму гена β1-адренорецепторів (β1-АР) на віддалений прогноз хворих із серцевою недостатністю (СН).
Матеріали та методи. Обстежено 195 хворих із СН II—IV ФК за NYHA (130 чо­­ловіків та 65 жінок, середній вік (61,7 ± 2,9) року). Критеріями включення були: підписання інформованої згоди, систолічна дисфункція лівого шлуночка (ЛШ). Контрольну групу склали 30 осіб відповідного віку та статі без ознак СН. Титру­вання дози β-адреноблокаторів проводили відповідно до рекомендацій Європейсь­кого товариства кардіологів з діагностики та лікування СН (2016). Для визначення типу поліморфізму гена β1-АР проводили забір венозної крові з подальшим виділенням ДНК із лімфоцитів за методом Вольфганга. Були синтезовані праймери гена β1-АР (за двома алелями — 49 и 389). За допомогою полімеразної ланцюгової реакції в реальному часовому режимі визначали типи поліморфізму гена.
Результати та обговорення. У хворих із СН поліморфізм гена β1-АР типу Ser49Ser зустрічається в 76,9 %, Ser49Gly — в 23,1 %. Поліморфізм гена β1-АР типу Arg389Arg зустрічається в 53,3 % хворих з хронічною серцевою недостатністю, Gly389Arg  — у 40 %, 7,7 % пацієнтів є гомозиготами за Gly389. Гаплотип гена β1-АР типу Ser49Ser-Arg389Arg зустрічається у 40,5 % хворих із СН, 28,7 % пацієнтів мають гаплотип Ser49Ser-Gly389Arg, 10,3 % — Ser49Gly-Gly389Arg, 12,8 % — Ser49Gly-Arg389Arg та 7,7 % — Ser49Ser-Gly389Gly. Виявлено зв’язок поліморфізму гена β1-АР з морфофункціональними параметрами серця при СН: хворі з поліморфізмом Ser49Gly мають більші розміри ЛШ (на 20,4 %) порівняно з гомозиготами (Ser49Ser); хворі з поліморфізмом типу Gly389Gly мають більші розміри лівого передсердя (на 22,5 %) та правого шлуночка (на 42,3 %) у порівнянні з гетерозиготними (Gly389Arg). Хворі із СН та гаплотипом Ser49Ser-Gly389Gly мають нижчу ЧСС, достовірно більші порожнини лівого передсердя (на 22,5 %) та правого шлуночка (на 42,3 %), а також негативну динаміку фракції викиду ЛШ (на — 5,2 %) протягом року. Найбільш позитивний вплив β-адрено­блокаторів спостерігається у хворих із СН та гаплотипом Ser49Ser-Arg389Arg гена β1-АР. Згідно з проспективним спостережним дослідженням перебігу СН упродовж 5 років, незважаючи на застосування бісопрололу, у хворих із СН, незалежно від поліморфізму гена β1-АР, відбувається погіршення систолічної функції ЛШ (зменшення величини фракції викиду) на тлі невисокої ЧСС. Найбільша смертність спостерігається у хворих з поліморфізмом гена β-адрено­блокаторів Gly389Gly (55,6 %). Восьмирічна смертність хворих із СН має тенденцію до збільшення у гомозиготних носіїв алеля Ser49Ser β1-АР порівняно з гетерозиготними Ser49Gly (на 12,6 %; р > 0,05), та Gly389Gly (на 16,4 %; р = 0,064) порівняно з Arg389Gly.
Висновки. Хворі з поліморфізмом Ser49Gly мають більші розміри ЛШ у порівнянні з гомозиготами (Ser49Ser); хворі з поліморфізмом типу Gly389Gly мають більші розміри лівого передсердя та правого шлуночка у порівнянні з гетерозиготними (Gly389Arg). Хворі із СН та гаплотипом Ser49Ser-Gly389Gly мають нижчу ЧСС, достовірно більші порожнини лівого передсердя та правого шлуночка, а також негативну динаміку фракції викиду ЛШ протягом року. Найбільш позитивний вплив β-адреноблокаторів спостерігається у хворих із СН та гаплотипом Ser49Ser-Arg389Arg гена β1-АР. Упродовж 5 років, незважаючи на застосування бісопрололу, у хворих із СН, незалежно від поліморфізму гена β1-АР, відбувається погіршення систолічної функції ЛШ на тлі невисокої ЧСС. Найбільша смертність спостерігається у хворих з поліморфізмом гена β1-АР Gly389Gly. Восьмирічна смертність хворих має тенденцію до збільшення у гомозиготних носіїв алеля Ser49Ser β1-АР.

Ключові слова


серцева недостатність; β-адреноблокатори; β1-адренорецептори; ген; поліморфізм

Повний текст:

PDF

Посилання


Voronkov LH, Ilinytska MR, Babych PM. Prohnoz patsiyentiv iz khronichnoyu sertsevoyu nedostatnistyu ta systolichnoyu dysfunktsiyeyu livoho shlunochka zalezhno vid danykh neinvazyvnykh metodiv obstezhennya. Ukrayinskyy terapevtychnyy zhurnal. 2015;1:24­-31. (in Ukr).

Glik B, Pasternak Dzh. Molekulyarnaya bio­tekhnologiya. Printsipy i primeneniye. Per. s angl. M. Mir; 2002:589. (іn Rus)

Pyvovar SM. Zalezhnist perebihu sertsevoyi nedostatnosti vid polimorfizmu Gln27Glu hena b2-­adrenoretseptoriv. Ukrayinskyy terapevtychnyy zhurnal. 2016;3:50-­55. (in Ukr).

Rudyk YUS, Popovych AS, Vysotska OV, Strashnenko HM. Polimorfizm S825t (rs5443) hena b3­subodynytsi G­proteyinu ta perebih sertsevoyi nedostatnosti. Ukrayinskyy terapevtychnyy zhurnal. 2016;2:46-­52. (in Ukr).

Robocha hrupa Ukrayinskoho naukovoho tova­rystva kardiolohiv. Rekomendatsiyi Ukrayins­koyi asotsiatsiyi kardiolohiv z diahnostyky, liku­vannya ta profilaktyky sertsevoyi nedostatno­sti u doroslykh / Red. LH Voronkov. K. Chetverta khvylya; 2014:47. (in Ukr).

Brookes AJ. The essence of SNP. Gene. 1999;234:177­186.

Bruck H, Leineweber K, Temme T, et al. The Arg389Gly beta1­adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasma­renin activity. J Am Coll Cardiol. 2005;6:2111-­2115. doi.org/10.1016/j.jacc.2005.08.041.

Cresci S, Kelly RJ, Cappola TP, et al. Clinical and genetic modifiers of long­term survival in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2009;54:432-­444. doi.org/10.1016/j.jacc.2009.05.009.

Fiuzat M, Neely ML, Starr AZ, et al. Association between adrenergic receptor genotypes and beta-­blocker dose in heart failure patients: analysis from the HF­ACTION DNA substudy. Eur J Heart Fail. 2013;15:258-­266. doi.org/ 10.3410/f.717961685.793464442.

Forleo C, Resta N, Sorrentino S, et al. Association of beta­adrenergic receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with idiopatic dilated cardiomyopaty. Am J Med. 2004;117:451­-458.

Hae-­Young Lee, Wook­-Jin Chung, Hui­-Kyung Jeon. Impact of the β-­1 adrenergic receptor polymorphism on tolerability and efficacy of bisoprolol therapy in Korean heart failure patients: association between β adrenergic receptor polymorphism and bisoprolol therapy in heart failure (ABBA) study. Korean J Intern Med. 2016;31:277­-287. doi.org/10.3904/kjim.2015.043.

John JV McMurray, Stamatis Adamopoulos, Stefan D Anker, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC European Heart Journal. 2012;33:1787­-1847. doi:10.1093/ eurheartj/ehs104.

Kaye DM, Smirk B, Williams C, et al. Beta­adrenergic receptor genotype influense the response to carvedilol in patients with congestive heart failure. Pharmacogenetics. 2003;13:379­-382. doi.org/10.1097/ 00008571­200307000­00002.

Lee HY, Cho HJ, Kim HY, et al. Effects of intensive versus mild lipid lowering by statins in patients with ischemic congestive heart failure: Korean Pitavastatin Heart Failure (SAPHIRE) study. Korean J Intern Med. 2014;29:754­-763. doi.org/10.3904/kjim.2014.29.6.754.

Lee SE, Cho HJ, Lee HY, et al. A multicentre cohort study of acute heart failure syndromes in Korea: rationale, design, and interim observations of the Korean Acute Heart Failure (KorAHF) registry. Eur J Heart Fail. 2014;16:700­-708. doi.org/10.1002/ejhf.91.

Leonid Voronkov, Elena Filatova, Alina Lyashenko, Natalya Tkach, Pavel Babych. 36 months survivability and its predictors in patients with chronic heart failure and decreased fraction of left ventricular ejection depending on sex. Eureka: health sciences. 2017;5:44-­49. doi.rg/10.21303/2504­5679.2017.00408.

Maqbool A., Hall AS, Ball SG, et al. The polymorphisms of beta1­adrenoceptor: identification and rapid screening assay. Lancet. 1999;13:353­-356. doi.org/10.1016/s0140­6736(99)00549­8.

Ponikowski Piotr, Adriaan A. Voors, Stefan D. Anker, Hector Bueno, John G. F. Cleland, Andrew J. S. Coats, Volkmar Falk, Jose Ramon Gonzalez­Juanatey, Veli­Pekka Harjola, Ewa A. Jankowska, Mariell Jessup, Cecilia Linde, Petros Nihoyannopoulos, John T. Parissis, Burkert Pieske, Jillian P. Riley, Giuseppe M. C. Rosano, Luis M. Ruilope, Frank Ruschitzka, Frans H. Rutten, Peter van der Meer. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016:123. doi:10.1093/ eurheartj/ ehw128.

Rienstra M, Damman K, Mulder BA, Van Gelder IC, Mc­Murray JJ, Van Veldhuisen DJ. Beta­blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation: a meta­analysis. JACC Heart Fail. 2013;1:21-­28. doi.org/10.1016/ j.jchf.2012. 09.002.

Yogev D, Basheer M, Blotnick S, Caraco Y, Muszkat M. Effects of sex and the common ADRB1 389 genetic poly­morphism on the hemodynamic response to dobuta­mine. Pharmacogenet Genomics. 2015;25:555-­563. doi.org/10.1097/fpc.0000000000000174/




© Український терапевтичний журнал, 2018
© ПП «ІНПОЛ ЛТМ», 2018