Асоціація поліморфізму генів АСЕ (rs4646994) та eNOS (rs1799983) із метаболічними ефектами дапагліфлозину у хворих на діабетичну нефропатію і гіпертонічну хворобу

Автор(и)

  • В. А. Чернишов ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків, Ukraine http://orcid.org/0000-0001-6189-4595
  • А. О. Несен ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків, Ukraine https://orcid.org/0000-0002-0834-0216
  • П. С. Семенових ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків, Ukraine http://orcid.org/0000-0003-0475-8524
  • К. О. Савічева ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків, Ukraine https://orcid.org/0000-0003-1015-8832

DOI:

https://doi.org/10.30978/UTJ2023-4-5

Ключові слова:

діабетична нефропатія, дапагліфлозин, метаболічні ефекти, рестрикційний поліморфізм генів АСЕ (rs4646994) і eNOS (rs1799983), асоціація

Анотація

Мета — виявити асоціації поліморфних варіантів генів АСЕ (rs4646994) і eNOS (rs1799983) із метаболічними ефектами представника класу інгібіторів натрійзалежного ко‑транспортеру глюкози‑2 дапагліфлозину у хворих на діабетичну нефропатію (ДН) та гіпертонічну хворобу (ГХ).

Матеріали та методи. У клінічне дослідження було залучено 171 пацієнта (85 (49,7%) жінок і 86 (50,3%) чоловіків) із ДН I — IV стадії та ГХ II—III стадії віком від 31 до 82 років (середній вік — (59,38±1,58) року). За допомогою полімеразної ланцюгової реакції досліджено поліморфізм генів АСЕ (n=82) і eNOS (n=89) (рестриктази rs4646994 та rs1799983 відповідно). Серед пацієнтів з I/D поліморфізмом гена АСЕ генотип II мали 24 (14,0%) особи, ID — 32 (18,7%), DD — 26 (15,2%). Серед осіб із G894T‑поліморфізмом гена eNOS виявлено три генотипи: GG у 29 (16,9%) хворих, GT — у 33 (19,3%), ТТ — у 27 (15,8%). Усім залученим у дослідження особам імуноферментним методом визначали стандартні показники ліпідного профілю. Рівень глюкози та інсуліну в сироватці крові визначали глюкозооксидазним та імуноферментним методами, глікозильованого гемоглобіну (HbA1C) — методом рідинної хроматографії. Індекси інсулінорезистентності (HOMA‑IR, тригліцеридглюкозний індекс (ТГГІ), індекс METS‑IR) обчислювали за стандартними формулами. Кардіометаболічний ризик (КМР) пацієнтів оцінювали за величиною індексу METS‑IR. Індекс маси тіла (ІМТ), відсоток жирових відкладень (ВЖВ), загальну масу жиру (ЗМЖ) та індекс маси жиру (ІМЖ) пацієнтів розраховували за стандартними формулами. Вміст сечової кислоти (СК) в сироватці крові визначали фосфорно‑вольфрамовим методом. Дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу призначали додатково до стандартної антидіабетичної (похідні сульфонілсечовини, метформін) і гіполіпідемічної (аторвастатин) терапії, яку не змінювали впродовж усього терміну прийому препарату (24 тиж).

Результати. У хворих на ДН і ГХ не виявлено асоціації між I/D‑поліморфізмом гена АСЕ та G894T‑поліморфізмом гена eNOS та значним поліпшенням показників ліпідного спектра крові під впливом прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу впродовж 24 тиж. Установлено, що алель D I/D‑поліморфізму гена АСЕ асоціюється зі зниженням ефективності застосування дапагліфлозину для корекції порушень вуглеводного обміну у хворих на ДН і ГХ. За наявності в генотипі алеля D (ID, DD) рівень глікемії, інсуліну, HbA1C, індексів HOMA‑IR, ТГГІ, METS‑IR знижуються менш ефективно, ніж за відсутності цього алеля в генотипі (генотип II). У хворих на ДН і ГХ із G894T‑поліморфізмом гена eNOS дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу поліпшує чутливість м’язів до інсуліну та знижує КМР залежно від генотипу в такій послідовності: GT >TT >GG, тоді як виразність зниження рівня глікемії, інсулінемії, HbA1c, індексу HOMA‑IR асоціюється з генотипом у такій послідовності: GG >GT >TT. Алель I I/D‑поліморфізму гена АСЕ асоціюється у хворих на ДН і ГХ з більшим зниженням ВЖВ, ЗМЖ і ІМЖ під впливом дапагліфлозину, ніж алель D. У пацієнтів із ДН і ГХ із G894T‑поліморфізмом гена eNOS як при фенотипі вісцерального ожиріння (генотип GG), так і при фенотипі саркопенічного ожиріння (генотип GT), дапагліфлозин знижує масу тіла через вплив на жирову, а не на м’язову тканину. У реалізації гіпоурикемічної дії дапагліфлозину у хворих на ДН і ГХ беруть участь як генетичні чинники (алелі D і T відповідних I/D та G894T‑поліморфізмів генів АСЕ і eNOS), так і метаболічні (вихідні рівні HbA1c та СК і антропометричні показники, що характеризують фенотип вісцерального ожиріння, — ІМТ, ЗМЖ та ІМЖ).

Висновки. У хворих на ДН і ГХ існує асоціація I/D‑поліморфізму гена АСЕ (rs4646994) та G894T‑поліморфізму гена eNOS (rs1799983) із метаболічними ефектами дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу. Наявність у генотипі алеля D I/D‑поліморфізму гена АСЕ і алеля Т G894T‑поліморфізму гена eNOS асоціюється з менш виразними метаболічними ефектами дапагліфлозину порівняно з відсутністю цих алелей у генотипі.

 

Біографії авторів

В. А. Чернишов, ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків

д. мед. н., провідний наук. співр. відділу профілактики і лікування хвороб нирок при коморбідних станах

А. О. Несен, ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків

д. мед. н., ст. наук. співр., зав. відділу профілактики і лікування хвороб нирок при коморбідних станах

П. С. Семенових, ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків

к. мед. н., ст. наук. співр. відділу профілактики і лікування хвороб нирок при коморбідних станах

К. О. Савічева, ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», Харків

мол. наук. співр. відділу профілактики і лікування хвороб нирок при коморбідних станах

Посилання

Abdullah S, Jarrar Y, Alhawari H, et al. The influence of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) genetic polymorphisms on cholesterol blood levels among type 2 diabetic patients on atorvastatin therapy. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(2):352-9. http://doi.org/10.2174/1871530320666200621174858.

Akbari A, Rafiee M, Sathyapalan T, Sahebkar A. Impacts of sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors on circulating uric acid concentrations: a systematic review and meta-analysis. J Diabetes Res. 2022;202:7520632. https://doi.org/10.1155/2022/7520632.

Albegali AA, Shahzad M, Mahmood S, et al. Genetic polymorphism of eNOS (G894T) gene in insulin resistance in type 2 diabetes patients of Pakistani population. Int J Diabetes in Developing Countries. 2020;40:203-8. https://doi.org/10.1007/s13410-019-00775-6.

Basu D, Huggins LA, Scerbo D, Obunike J, Mullick AE, Rothenberg PL, Di Prospero NA, Eckel RH, Goldberg IJ. Mechanism of Increased LDL (Low-Density Lipoprotein) and Decreased Triglycerides With SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Inhibition. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Sep;38(9):2207-2216. http://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.311339.

Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP. Extraglycemic Effects of SGLT2 Inhibitors: A Review of the Evidence. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Jan 21;13:161-174. doi: 10.2147/DMSO.S233538. PMID: 32021362; PMCID: PMC6982447. https://doi.org/10.2147/DMSO.S233538.

Chen MB, Wang H, Cui WY, Xu HL, Zheng QH. Effect of SGLT inhibitors on weight and lipid metabolism at 24 weeks of treatment in patients with diabetes mellitus: A systematic review and network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021 Feb 12;100(6):e24593. doi: 10.1097/MD.0000000000024593. PMID: 33578559; PMCID: PMC7886459. http://doi.org/10.1097/MD.0000000000024593.

Khoury CC, Chen S, Ziyadeh FN. Pathophysiology of diabetic nephropathy. Chronic Renal Disease, Academic Press. 2020:279-96. URL: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-815876-0.00019-X.

Luo Z, Jia A, Lu Z, et al. Associations of the NOS3 rs 1799983 polymorphism with circulating nitric oxide and lipid levels: a systematic review and meta-analysis. Postgrad Med J. 2019;95(1125):361-71. http://doi.org/10.1136/postgradmedj-2019-136396.

Mohamed NY, Fawzy LH, Hasan AS. Angiotensin converting gene polymorphism in dyslipidemia and hypertension. JRAM. 2021;2(1):30-6.

Moon JH, Kim K, Choi SH. Lipoprotein lipase: is it a magic target for the treatment of hypertriglyceridemia? Diabetes Obesity and Metabolism. 2022;37(4):575-86. https://doi.org/10.3803/EnM.2022.402.

Pan R, Zhang Y, Wang R, Xu Y, Ji H, Zhao Y. Effect of SGLT-2 inhibitors on body composition in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2022 Dec 30;17(12):e0279889. doi: 10.1371/journal.pone.0279889. PMID: 36584211; PMCID: PMC9803203. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0279889.

Pereira MJ, Ericsson JW. Emerging role of SGLT-2 inhibitors for the treatment of obesity. Drugs. 2019;79(3):219-30. https://doi.org/10.1007/s40265-019-1057-0.

Radelini S, Vingeri E, Guarnotta V. One-year of dapagliflozin add-on therapy ameliorates surrogate indexes of insulin resistance and adiposity in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2021;12(6):1677-88. https://doi.org/10.1007/s13300-021-01056-4.

Selby NM, Taal MW. An updated overview of diabetic nephropathy: diagnosis, prognosis, treatment goals and latest guidelines. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2020;22:3-15. http://doi.org/10.1111/dom.14007.

Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N, et al. Dapagliflozin reduces fat mass without affecting muscle mass in type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb. 2018;25:467-76. http://dx.doi.org/10.5551/jat.40873.

Szekers Z, Toth K, Szabados E. The effects of SGLT2 inhibitors on lipid metabolism. Metabolites. 2021;11:87-95. https://doi.org/10.3390/metabo11020087.

Takata T, Isomoto H. Pleiotropic effects of sodium-glucose cotrasporter-2 inhibitors: renoprotective mechanisms beyond glycemic control. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4374. http://doi.org/10.3390/ijms22094374.

Wang S, Yuan T, Song S, et al. Medium and long-term effects of dapagliflozin on serum uric level in patients with type 2 diabetes: a real-world study. J Pers Med. 2023;13(21):13010021. https://doi.org/10.3390/jpm13010021.

Wei L, Xiao Y, Xiaofen Xiong LL, et al. The susceptibility genes in diabetic nephropathy. Kidney Dis. 2018;4:226-37. http://doi.org/10.1159/000492633.

Xin Y, Duo Y, Li Y, et al. Effects of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors on serum uric acid in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and indirect comparison meta-analysis. Saudi J Biol Sci. 2019;26(2):421-6. http://doi.org/10.1016/j.sjbs.2018.11.013.

##submission.downloads##

Опубліковано

2023-12-23

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження