Асоціація поліморфізму генів АСЕ (rs4646994) та eNOS (rs1799983) із метаболічними ефектами дапагліфлозину у хворих на діабетичну нефропатію і гіпертонічну хворобу

Анотація

Мета — виявити асоціації поліморфних варіантів генів АСЕ (rs4646994) і eNOS (rs1799983) із метаболічними ефектами представника класу інгібіторів натрійзалежного ко‑транспортеру глюкози‑2 дапагліфлозину у хворих на діабетичну нефропатію (ДН) та гіпертонічну хворобу (ГХ).

Матеріали та методи. У клінічне дослідження було залучено 171 пацієнта (85 (49,7%) жінок і 86 (50,3%) чоловіків) із ДН I — IV стадії та ГХ II—III стадії віком від 31 до 82 років (середній вік — (59,38±1,58) року). За допомогою полімеразної ланцюгової реакції досліджено поліморфізм генів АСЕ (n=82) і eNOS (n=89) (рестриктази rs4646994 та rs1799983 відповідно). Серед пацієнтів з I/D поліморфізмом гена АСЕ генотип II мали 24 (14,0%) особи, ID — 32 (18,7%), DD — 26 (15,2%). Серед осіб із G894T‑поліморфізмом гена eNOS виявлено три генотипи: GG у 29 (16,9%) хворих, GT — у 33 (19,3%), ТТ — у 27 (15,8%). Усім залученим у дослідження особам імуноферментним методом визначали стандартні показники ліпідного профілю. Рівень глюкози та інсуліну в сироватці крові визначали глюкозооксидазним та імуноферментним методами, глікозильованого гемоглобіну (HbA1C) — методом рідинної хроматографії. Індекси інсулінорезистентності (HOMA‑IR, тригліцеридглюкозний індекс (ТГГІ), індекс METS‑IR) обчислювали за стандартними формулами. Кардіометаболічний ризик (КМР) пацієнтів оцінювали за величиною індексу METS‑IR. Індекс маси тіла (ІМТ), відсоток жирових відкладень (ВЖВ), загальну масу жиру (ЗМЖ) та індекс маси жиру (ІМЖ) пацієнтів розраховували за стандартними формулами. Вміст сечової кислоти (СК) в сироватці крові визначали фосфорно‑вольфрамовим методом. Дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу призначали додатково до стандартної антидіабетичної (похідні сульфонілсечовини, метформін) і гіполіпідемічної (аторвастатин) терапії, яку не змінювали впродовж усього терміну прийому препарату (24 тиж).

Результати. У хворих на ДН і ГХ не виявлено асоціації між I/D‑поліморфізмом гена АСЕ та G894T‑поліморфізмом гена eNOS та значним поліпшенням показників ліпідного спектра крові під впливом прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу впродовж 24 тиж. Установлено, що алель D I/D‑поліморфізму гена АСЕ асоціюється зі зниженням ефективності застосування дапагліфлозину для корекції порушень вуглеводного обміну у хворих на ДН і ГХ. За наявності в генотипі алеля D (ID, DD) рівень глікемії, інсуліну, HbA1C, індексів HOMA‑IR, ТГГІ, METS‑IR знижуються менш ефективно, ніж за відсутності цього алеля в генотипі (генотип II). У хворих на ДН і ГХ із G894T‑поліморфізмом гена eNOS дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу поліпшує чутливість м’язів до інсуліну та знижує КМР залежно від генотипу в такій послідовності: GT >TT >GG, тоді як виразність зниження рівня глікемії, інсулінемії, HbA1c, індексу HOMA‑IR асоціюється з генотипом у такій послідовності: GG >GT >TT. Алель I I/D‑поліморфізму гена АСЕ асоціюється у хворих на ДН і ГХ з більшим зниженням ВЖВ, ЗМЖ і ІМЖ під впливом дапагліфлозину, ніж алель D. У пацієнтів із ДН і ГХ із G894T‑поліморфізмом гена eNOS як при фенотипі вісцерального ожиріння (генотип GG), так і при фенотипі саркопенічного ожиріння (генотип GT), дапагліфлозин знижує масу тіла через вплив на жирову, а не на м’язову тканину. У реалізації гіпоурикемічної дії дапагліфлозину у хворих на ДН і ГХ беруть участь як генетичні чинники (алелі D і T відповідних I/D та G894T‑поліморфізмів генів АСЕ і eNOS), так і метаболічні (вихідні рівні HbA1c та СК і антропометричні показники, що характеризують фенотип вісцерального ожиріння, — ІМТ, ЗМЖ та ІМЖ).

Висновки. У хворих на ДН і ГХ існує асоціація I/D‑поліморфізму гена АСЕ (rs4646994) та G894T‑поліморфізму гена eNOS (rs1799983) із метаболічними ефектами дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу. Наявність у генотипі алеля D I/D‑поліморфізму гена АСЕ і алеля Т G894T‑поліморфізму гена eNOS асоціюється з менш виразними метаболічними ефектами дапагліфлозину порівняно з відсутністю цих алелей у генотипі.