Особливості застосування мелатоніну в сучасних умовах — успішний досвід і нові можливості

Автор(и)

  • Н. К. Свиридова Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, Ukraine https://orcid.org/0000-0002-2166-5904
  • І. О. Бєлкіна  ДУ «Інститут проблем ендокринної патології імені В. Я. Данилевського НАМН України», Ukraine https://orcid.org/0000-0003-0439-0969
  • Н. О. Карпенко  Інститут сцинтиляційних матеріалів НАН України, Ukraine https://orcid.org/0000-0001-9709-3511

DOI:

https://doi.org/10.30978/UTJ2021-3-47

Ключові слова:

мелатонін, клінічне застосування, безсоння, десинхроноз, артеріальна гіпертензія, COVID‑19

Анотація

Представлено сучасні відомості щодо фізіологічних функцій і фармакологічних властивостей гормону мелатоніну. Розглянуто результати клінічних досліджень, що підтверджують ефективність мелатоніну в лікуванні безсоння різної етіології в осіб різного віку порівняно з іншими снодійними препаратами, при монотерапії та комбінованій терапії артеріальної гіпертензії, для регуляції циркадних ритмів при десинхронозах (змінах часових поясів, позмінній роботі, синдромах порушень фаз сну). Проаналізовано досвід застосування екзогенного мелатоніну при коронавірусній хворобі 2019 (COVID‑19). Огляд базується на результатах наукового пошуку у базах даних PubMed, Medline, Scopus за період 1997—2021 рр. за ключовими словами melatonin, therapeutic use, insomnia, hypertension, circadian rhythms disorders, COVID‑19.
Дані свідчать, що мелатонін є ефективним і безпечним засобом, який може бути рекомендований у всіх випадках порушень сну та застосовуватися у хворих будь‑якого віку із супутніми патологіями або без таких. Він має високий ступінь переносності та добре поєднується з іншими препаратами. Відзначено ефективність і безпечність мелатоніну при одночасному використанні з гіпотензивними, цукрознижувальними та протизапальними препаратами в осіб похилого та середнього віку з артеріальною гіпертензією. Завдяки протизапальним, імунорегуляторним, антиоксидантним ефектам мелатонін знижує ризик зараження, запалення та окисний стрес при розвитку захворювання, зміцнює здоров’я в осіб групи ризику, має нейропротекторний ефект у пацієнтів з COVID‑19, може бути ад’ювантом для посилення вакцин проти SARS‑CoV‑2. Як антиоксидантний і протизапальний засіб протидіє гострому пошкодженню легень/гострому респіраторному дистрес‑синдрому, спричиненому вірусними та бактеріальними інфекціями.
Препарат мелатоніну — «Мелафреш» («Прайм Хелс ЛТД», Канада) є ефективним доповненням до терапії порушень сну різної етіології, особливо тих, що виникають через неузгодженість циркадного ритму, засобом, який запобігає або зменшує десинхронози циркадних ритмів, порушення добових циклів сон/неспання, зменшує кількість епізодів пробудження вночі, відновлює повноцінний сон після психоемоційних перевантажень і стресів, сприяє легкому пробудженню. Перевагою «Мелафрешу» є форма випуску (сублінгвальні таблетки), що підвищує його біодоступність та концентрацію в крові.

Біографії авторів

Н. К. Свиридова, Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика

д. мед. н., проф., зав. кафедри неврології і рефлексотерапії

І. О. Бєлкіна , ДУ «Інститут проблем ендокринної патології імені В. Я. Данилевського НАМН України»

к. біол. н., наук. співр. лабораторії репродуктивної ендокринології

Н. О. Карпенко , Інститут сцинтиляційних матеріалів НАН України

к. біол. н., ст. наук. співр., наук. співр. відділу наноструктурних матеріалів

Посилання

Antoniuk-Shchehlova I.A., Bondarenko O. V. Efektyvnist zastosuvannia melatoninu u patsiientiv litnoho viku z hipertonichnoiu khvoroboiu. Krovoobih ta hemostaz. 2013. 3-4 : 132-137 [in Ukrainian].

Pishak V. P. Shyshkopodibne tilo i biokhimichni osnovy adaptatsii. Chernivtsi: Medakademiia;

Zupanets IA i dr. Farmatsevtychna opika patsiientiv pry zastosuvanni likarskykh zasobiv dlia korektsii insomnichnykh rozladiv. Klinichna farmatsiia. 2009. 13 (1):4-9 [in Ukrainian].

Bobok M. N., Krasnyuk I. I., Kozlova ZhM Regulation of biological rhythms. Modern methods of desynchronoses correction. Mezhdunarodnyy nauchno-issledovatel’skiy zhurnal. 2020. 7-1 (97):182-188. doi: 10.23670/IRJ.2020.97.7.031 [in Russian].

Mamchur V. I., Nosivets D. S., Khomyak E. V. Melatonin as a secondary therapy for COVID-19. Simeyna medytsyna. 2020. 3 : 13-19 [in Russian].

Nedogoda SV et al. Effects of melatonin on blood pressure, endothelial function and vascular stiffness in patients with metabolic syndrome and sleep disorders. Arterial’naya Gipertenziya$1 $2 .$3 .$4.,Arterial Hypertension. 2017. 23 (2):150-159. doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-150-159 [in Russian].

Okovityy S. V., Titovich I. A. Pharmacotherapy treatment principles for insomnia. Meditsinskiy sovet. 2018. 6 : 26-32. doi: 10.21518/2079-701X-2018-6-26-32 [in Russian].

Poluektov MG i dr. Proyekt klinicheskikh rekomendatsiy po diagnostike i lecheniyu khronicheskoy insomnii u vzroslykh. Nevrologiya i revmatologiya. Prilozheniye k zhurnalu Consilium Medicum. 2016. 2 : 41-51 [in Russian].

Poluektov MG i dr. Rezul’taty rossiyskogo mul’titsentrovogo issledovaniya effektivnosti i bezopasnosti melaksena (melatonin) dlya lecheniya narusheniy sna u patsiyentov s khronicheskoy tserebral’noy sosudistoy nedostatochnost’yu. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. SS Korsakova. 2012. 112 (9):26-31 [in Russian].

Slizkova YuB, Bryuzgin V. A. Correction of sleep disorders in EMERCOM employees: The results of using long-acting melatonin. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika$1 $2 .$3 .$4.,Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2017. 9 (1):67-70. doi: 10.14412/2074-2711-2017-1-67-70 [in Russian].

Vasendin D. V. Biomedical effects of melatonin: some results and prospects of studying. Vestnik Rossiyskoy voyenno-meditsinskoy akademii. 2016. (55):171-178 [in Russian].

Acuna-Castroviejo D et al. Clinical trial to test the efficacy of melatonin in COVID-19. J. Pineal Res. 2020. 69 (3):e12683. doi: 10.1111/jpi.12683.

Andersen L. P. et al. Pharmacokinetics of high-dose intravenous melatonin in humans. J. Clin. Pharmacol. 2016. 56 : 324-329. doi: 10.1002/jcph.592.

Andersen LPH., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R. J. The safety of melatonin in humans. Clinical Drug Investigation. 2016. 36 : 169-175. doi: 10.1007/s40261-015-0368-5.

Auld F et al. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev. 2017. 34 : 10-22. doi: 10.1016/j.smrv.2016.06.005.

Aulinas A. Physiology of the Pineal Gland and Melatonin. In: Feingold K.R., Anawalt B., Boyce A et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.

Baker J., Kimpinski K. Role of melatonin in blood pressure regulation: An adjunct anti‐hypertensive agent. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2018. 45 (8):755-766. doi: 10.1111/1440-1681.12942.

Braam W et al. Exogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual dissability: a meta-analysis. Dev. Med. Child Neurol. 2009. 51 : 340-349. doi: 10.1111/j.1469-8749.2008.03244.x.

Brusco L et al. Efficacy of melatonin in non intensive care unit patients with COVID-19 pneumonia and sleep dysregulation. Melatonin Research. 2021. 4 (1):173-188. doi: 10.32794/mr11250089.

Cagnacci A et al. Prolonged melatonin administration decreases nocturnal blood pressure in women. Am. J. Hypertens. 2005. 18 : 1614-1618. doi: 10.1016/j.amjhyper.2005.05.008.

Cardinali D. P., Brown G. M., Pandi-Perumal SR. Can melatonin be a potential «silver bullet» in treating COVID-19 patients? Diseases. 2020. 8 (4):44. doi: 10.3390/diseases8040044.

Cardinali D. P. High doses of melatonin as a potential therapeutic tool for the neurologic sequels of covid-19 infection. Melatonin Res. 2020. 3 : 311-317. doi: 10.32794/mr11250064.

Cardinali. et al. A multifactorial approach employing melatonin to accelerate resynchronization of sleep-wake cycle after a 12 time-zone westerly transmeridian flight in elite soccer athletes. J. Pineal Res. 2002. 32 : 41-46. doi: 10.1034/j.1600-079x.2002.10820.x.

Castillo R. R. et al. Melatonin as adjuvant treatment for coronavirus disease 2019 pneumonia patients requiring hospitalization (MAC-19 PRO): A case series. Melatonin Research. 2020. 3 : 297-310. doi: 10.32794/mr11250063.

Charaa N et al. Prophylactic Treatment Protocol Against the Severity of COVID-19 Using Melatonin. SSRN Electronic Journal. 2020. doi: 10.2139/ssrn.3601861.

Chavarria AP et al. Antioxidants and pentoxifylline as coadjuvant measures to standard therapy to improve prognosis of patients with pneumonia by COVID-19. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2021. 19 : 1379-1390. doi: 10.1016/j.csbj.2021.02.009.

Clay E., Falissard B., Moore N., Toumi M. Contribution of prolonged-release melatonin and anti-benzodiazepine campaigns to the reduction of benzodiazepine and Z-drugs consumption in nine European countries. Eur. J Clin Pharmacol. 2013;69 (4):1-10. doi: 10.1007/s00228-012-1424-1.

Cross K. M. et al. Melatonin in Early Treatment for COVID-19: A Narrative Review of Current Evidence and Possible Efficacy. Endocrine Practice. 2021. 27 (8):850-855. doi: 10.1016/j.eprac.2021.06.001.

DiNicolantonio J. J., McCarty M., Barroso-Aranda J. Melatonin may decrease risk for and aid treatment of COVID-19 and other RNA viral infections. Open Heart. 2021. 8:e001568. doi: 10.1136/openhrt-2020-001568.

do Amaral F.G., Cipolla-Neto J. A brief review about melatonin, a pineal hormone. Arch. Endocrinol. Metab. 2018. 62 : 472-479. doi: 10.20945/2359-3997000000066.

Dujardin S., Pijpers A., Pevernagie D. Prescription Drugs Used in Insomnia. Sleep Med. Clin. 2020. 15 : 133-145. doi: 10.1016/j.jsmc.2020.02.002.

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the evaluation of allergenic foods and food ingredients for labelling purposes. EFSA journal. 2014. 12 (11):3894. doi: 10.2903/j.efsa.2014.3894.

Farnoosh G et al. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial: Adjuvant treatment of melatonin in COVID-19 patients. Archives of Medical Research. 2021. 15 : 24. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.06.006.

Ganesan S et al. The impact of shift work on sleep, alertness and performance in healthcare workers. Scientific reports. 2019. 9 (1):1-13. doi: 10.1038/s41598-019-40914-x.

Garcia I. G. et al. A randomized multicenter clinical trial to evaluate the efficacy of melatonin in the prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in high-risk contacts (MeCOVID Trial): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020. 21 : 466-469. doi: 10.1186/s13063-020-04436-6.

García J. J. et al. Protective effects of melatonin in reducing oxidative stress and in preserving the fluidity of biological membranes: a review. J Pineal Res. 2014. 56 (3):225-237. doi: 10.1111/jpi.12128.

Garfinkel D., Zisapel N., Wainstein J., Laudon M. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Arch. Intern. Med. 1999. 159 : 2456-2460. doi: 10.1001/archinte.159.20.2456.

Garzón C., Guerrero J. M., Aramburu O., Guzmán T. Effect of melatonin administration on sleep, behavioral disorders and hypnotic drug discontinuation in the elderly: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Aging Clin. Exp. Res. 2009 : 21 : 38-42. doi: 10.1007/bf03324897.

Gringras P et al. Efficacy and safety of pediatric prolonged-release melatonin for insomnia in children with autism spectrum disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2017. 56 (11):948-957. doi: 10.1016/j.jaac.2017.09.414.

Grossman E et al. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension. Am. J. Med. 2006. 119 : 898-902. doi: 10.1016/j.amjmed.2006.02.002.

Gubin, DG, Gubin G. D., Waterhouse J., Weinert D. The circadian body temperature rhythm in the elderly: effect of single daily melatonin dosing. Chronobiol. Int. 2006. 23 : 639-658. doi: 10.1080/07420520600650612.

Hampshire A et al. Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19 relative to controls: An N=84,285 online study. MedRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.10.20.20215863.

Han P. P. et al. Sleep problems and the association with the levels of 6-sulfatoxymelatonin in children with autism spectrum disorder. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2017. 55 : 911-915. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.12.009.

Hardeland R et al. Melatonin—A pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog. Neurobiol. 2011. 93 : 350-384. doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.12.004.

Herz R. S. et al. The circadian clock, the brain, and COVID-19: the cases of olfaction and the timing of sleep. Journal of biological rhythms. 2021. 35 (5):423-431. doi: 10.1177/07487304211031206.

Kopustinskiene D. M., Bernatoniene J. Molecular Mechanisms of Melatonin-Mediated Cell Protection and Signaling in Health and Disease. Pharmaceutics. 2021. 13 (2):129. doi: 10.3390/pharmaceutics13020129.

Kostovski E et al. Melatonin stimulates release of tissue factor pathway inhibitor from the vascular endothelium. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011. 22 (4):254-259. doi: 10.1097/mbc.0b013e3283442ce2.

Laudon M., Frydman-Marom A. Therapeutic effects of melatonin receptor agonists on sleep and comorbid disorders. Int J Mol Sci. 2014. 15 : 15924-50. doi: 10.3390/ijms150915924.

Leersnyder H. D., Claustrat B., Munnich A., Verloes A. Circadian rhythm disorder in a rare disease: Smith-Magenis syndrome. Mol. Cell Endocrinol. 2006. 252 : 88-91. doi: 10.1016/j.mce.2006.03.043.

Lemoine P et al. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin for insomnia in middle-aged and elderly patients with hypertension: a combined analysis of controlled clinical trials. Integr. Blood Press Control. 2012. 5 : 9-17. doi: 10.2147/ibpc.s27240.

Lichstein K. L., Taylor D. J., McCrae C. S., Petrov M. E. Insomnia: epidemiology and risk factors. In Kryger M.H., Roth T., Dement WC (eds.) Principles and Practice of Sleep Medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier. 2016 : 761-768.

Luthringer R., Muzet M., Zisapel N., Staner L. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. Int. Clin. Psychopharmacol. 2009. 24 : 239-249. doi: 10.1097/yic.0b013e32832e9b08.

Maestroni G. Exogenous melatonin as potential adjuvant in anti-SarsCov2 vaccines. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020. 15 (4):572-573. doi: 10.1007/s11481-020-09956-1.

Mańka S., Majewska E. Immunoregulatory action of melatonin. The mechanism of action and the effect on inflammatory cells. Postepy Hig. Med. Dosw. Online. 2016. 70 (0):1059-1067. doi: 10.5604/17322693.1221001.

Mantle D et al. Efficacy and safety of supplemental melatonin for delayed sleep–wake phase disorder in children: an overview. Sleep medicine X. 2020. 2 : 100022. doi: 10.1016/j.sleepx.2020.100022.

Morin C. M., Jarrin D. C. Epidemiology of insomnia. Prevalence, course, risk factors, and public health burden. Sleep Med Clin. 2013. (8):281-297. doi: 10.1016/j.jsmc.2013.05.002

Mouffak S et al. Recent Advances in Management of COVID-19: A review. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021 : 112107. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112107.

Palagini L et al. Expert opinions and consensus recommendations for the evaluation and management of insomnia in clinical practice: Joint Statements of Five Italian Scientific Societies. Front Psychiatry. 2020. 11 : 558. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00558.

Pourhanifeh M. H. et al. Clinical application of melatonin in the treatment of cardiovascular diseases: current evidence and new insights into the cardioprotective and cardiotherapeutic properties. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2020 : 1-25. doi: 10.1007/s10557-020-07052-3.

Quera Salva M.A., Hartley S., Léger D., Dauvilliers Y. A. Non-24-hour sleep–wake rhythm disorder in the totally blind: diagnosis and management. Front Neurol. 2017. 8 : 686. doi: 10.3389/fneur.2017.00686.

Ramlall V., Zucker J., Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. MedRxiv. 2020 : 1-37 doi:10.1101/2020.10.15.20213546.

Richardson S et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323 : 2052-2059. doi: 10.1001/jama.2020.6775.

Rodriguez-Rubio M et al. A phase II, single-center, double-blind, randomized placebo-controlled trial to explore the efficacy and safety of intravenous melatonin in patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit (MelCOVID study): A structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020. 21 : 699-701. doi: 10.1186/s13063-020-04632-4.

Romero A et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Its Neuroinvasive Capacity: Is It Time for Melatonin? Cell. Mol. Neurobiol. 2020 : 1-12. doi: 10.1007/s10571-020-00938-8.

Sack R. L. et al. American Academy of Sleep Medicine. Circadian rhythm sleep disorders: Part I., basic principles, shift work and jet lag disorders. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep. 2007. 30 : 1460-1483. doi: 10.1093/sleep/30.11.1460.

Saghazadeh A., Rezaei N. Towards treatment planning of COVID-19: rationale and hypothesis for the use of multiple immunosuppressive agents: anti-antibodies, immunoglobulins, and corticosteroids. International immunopharmacology. 2020. 84 : 106560. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106560.

Sanchez-Barcelo E.J. et al. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Current medicinal chemistry. 2010. 17 (19):2070-2095. doi: 10.2174/092986710791233689.

Savage R. A., Zafar N., Yohannan S., Miller JMM. Melatonin. StatPearls. 2020.

Scheer F et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. 2004. 43 : 192-197. doi: 10.1161/01.hyp.0000113293.15186.3b.

Scholtens R. M. et al. Physiological melatonin levels in healthy older people: A systematic review. J. Psychosom. Res. 2016. 86 : 20-27. doi: 10.1016/s1878-7649 (15)30082-6.

Sletten T. L. et al. Efficacy of melatonin with behavioural sleep-wake scheduling for delayed sleep-wake phase disorder: a double-blind, randomised clinical trial. PLoS medicine. 2018. 15 (6):e1002587. doi: 10.1371/journal.pmed.1002587.

Smith M. R. et al. Morning melatonin has limited benefit as a soporific for daytime sleep after night work. Chronobiology international. 2005. 22 (5):873-888. doi: 10.1080/09636410500292861.

Spagnolo P et al. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms?. Lancet. Resp Med. 2020. 8 : 750-752. doi: 10.1016/S2213-2600 (20)30222-8.

Spiegelhalder K., Nissen C., Riemann D. Clinical sleep–wake disorders II: focus on insomnia and circadian rhythm sleep disorders. Handbook of Experimental Pharmacology. 2017 : 261-276. doi: 10.1007/164_2017_40.

Trypsteen W et al. On the whereabouts of SARS-CoV-2 in the human body: A systematic review PLoS Pathogens. 2020. 16 (10):e1009037. doi: 10.1371/journal.ppat.1009037.

Vlachou M et al. Pineal hormone melatonin as an adjuvant treatment for COVID‑19. International Journal of Molecular Medicine. 2021. 47 (4):1. doi: 10.3892/ijmm.2021.4880.

Wichniak A et al. Treatment guidelines for circadian rhythm sleep-wake disorders of the Polish Sleep Research Society and the Section of Biological Psychiatry of the Polish Psychiatric Association. Part I. Physiology, assessment and therapeutic methods. Psychiatr Pol. 2017. 51 (5):793-814. doi: 10.12740/pp/onlinefirst/66810.

Wilson S. J. et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders. J Psychopharmacol. 2010. 24 (11):1577-1601. doi: 10.1177/0269881110379307.

Zambrelli E., Canevini M., Gambini O., D’Agostino A. Delirium and sleep disturbances in COVID-19: A possible role for melatonin in hospitalized patients? Sleep Med. 2020. 70 : 111. doi: 10.1016/j.sleep.2020.04.006.

Zaslavskaia R. M. et al. Capozide-50 alone and in combination with melatonin in therapy of hipertension. Klin. Med. 2000. 78 : 39-41.

Zaslavskaia R. M. et al. Effects of melatonin alone and in combination with aceten on chronostructure of diurnal hemodynamic rhythms in patients with hypertension stage II. Ter. Arkh. 1999. 71 : 21-24.

Zetner D., Andersen LPH, Rosenberg J. Pharmacokinetics of alternative administration routes of melatonin: a systematic review. Drug research. 2016. 66 (4):169-173. doi: 10.1055/s-0035-1565083.

Zhang R et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci. 2020. 250 : 117583. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117583.

Ziaei A et al. Evaluation of the efficacy and safety of Melatonin in moderately ill patients with COVID-19: A structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2020. 21 : 882-884. doi: 10.1186/s13063-020-04737-w.

Zisapel N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. Br J Pharmacol. 2018;175 (16):3190-3199. doi: 10.1111/bph.14116..

Riemann D, Baglioni C, Bassetti C et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J. Sleep Res.- 2017.- 26 (6).- 675-700. doi: 10.1111/jsr.12594.

Low TL, Choo FN, Tan SM. The efficacy of melatonin and melatonin agonists in insomnia. An umbrella review. J. Psychiatr. Res.- 2020.- 121.- 10-23. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.10.022.

Ferracioli-Oda E, Qawasmi A, Bloch MH. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One.- 2013.- 17.- 8 (5).- e63773. doi: 10.1371/journal.pone.0063773..

##submission.downloads##

Опубліковано

2021-10-13

Номер

Розділ

Лікарські засоби в терапії