Клінічна та генетична гетерогенність дилатаційної кардіоміопатії. Огляд

О. М. Ковальова; С. В. Іванченко; А. К. Журавльова; В. Є. Шапкін

doi:10.30978/UTJ2025-3-48

Автор(и)

О. М. Ковальова Харківський національний медичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0003-3410-6623
С. В. Іванченко Харківський національний медичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0001-8721-2724
А. К. Журавльова Харківський національний медичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0002-3585-4853
В. Є. Шапкін Харківський національний медичний університет, Україна https://orcid.org/0000-0002-6784-1811

DOI:

https://doi.org/10.30978/UTJ2025-3-48

Ключові слова:

кардіоміопатії, класифікація, дилатаційна кардіоміопатія, молекулярні механізми, гени

Анотація

Наведено огляд літературних наукових джерел даних MEDLINE на платформі PubMed, Web of Science, Scopus щодо дилатаційної кардіоміопатії з акцентом на клінічні та генетичні аспекти. З урахуванням етіологічного походження представлено різні класифікаційні категорії уражень міокарда — несиндромна кардіоміопатія, набута (вторинна) кардіоміопатія, синдромна кардіоміопатія. Наведено сучасне визначення дилатаційної кардіоміопатії відповідно до рекомендацій міжнародних експертів. Приділено увагу компонентам кардіоміоцитів, які важливі для генерації та трансмісії енергії, виконання механічних і сигнальних функцій, підтримки електролітного гомеостазу. Наведено перелік генів, що кодують контрактильні протеїни та їхні регуляційні елементи в компонентах саркомерів, Z‑дисків, цитоскелетів, десмосомах, іонних каналах кардіоміоцитів. Узагальнено роль патогенних варіантів генів, асоційованих із механізмами, що вносять вклад в ініціацію, клінічну маніфестацію та прогноз дилатаційної кардіоміопатії. Наведено причинно‑наслідкові зв’язки мутацій відповідних генів з різними клінічними сценаріями дилатаційної кардіоміопатії: початок захворювання, структурні зміни міокарда, аритмогенні ускладнення, прогресування серцевої недостатності. Генетичний аналіз набув роль стимулу для збагачення класифікаційного спектра кардіоміопатій завдяки створенню нових термінів. До специфічних форм кардіоміопатій віднесено десмосомозалежну кардіоміопатію, десмоплакінкардіоміопатію, RBM20‑кардіоміопатію та інші. Наведено аргументацію щодо подальшого впровадження в клінічну практику методів генетичного тестування з метою персоніфікованого менеджменту пацієнтів із кардіоміопатіями та своєчасної ідентифікації чинників ризику захворювання в членів їхніх родин на донозологічній стадії.

Біографії авторів

О. М. Ковальова, Харківський національний медичний університет

д. мед. н., проф. кафедри загальної практики-сімейної медицини та внутрішніх хвороб

С. В. Іванченко, Харківський національний медичний університет

к. мед. н. асистент кафедри загальної практики-сімейної медицини та внутрішніх хвороб

А. К. Журавльова, Харківський національний медичний університет

к. мед. н., доцент кафедри загальної практики-сімейної медицини та внутрішніх хвороб

В. Є. Шапкін, Харківський національний медичний університет

к. мед. н., проф. кафедри загальної практики-сімейної медицини та внутрішніх хвороб

Посилання

Chabanova AS, Kotsiuba OH, Shulha OD. Khvoroba Fabri yak spektr latentnykh multisystemnykh proiaviv. Problemy endokrynnoi patolohii. 2024;(1):96-9. Ukrainian. https://doi.org/10.21856/j-PEP.2024.1.13.

Lutai MI, Fedkiv SV, Nemchyna OO ta in. Khvoroba Fabri z urazhenniam sertsia: klinichnyi vypadok ta ohliad problemy Zdorovia Ukrainy. 2015;(17):14-6. Ukrainian.

Ader F, De Groote P, Réant P, Rooryck-Thambo C, Dupin-Deguine D, Rambaud C, Khraiche D, Perret C, Pruny JF, Mathieu-Dramard M, Gérard M, Troadec Y, Gouya L, Jeunemaitre X, Van Maldergem L, Hagège A, Villard E, Charron P, Richard P. FLNC pathogenic variants in patients with cardiomyopathies: Prevalence and genotype-phenotype correlations. Clin Genet. 2019 Oct;96(4):317-329. http://doi.org/10.1111/cge.13594. Epub 2019 Jul 18. PMID: 31245841.

Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, Bezzina CR, Biagini E, Blom NA, de Boer RA, De Winter T, Elliott PM, Flather M, Garcia-Pavia P, Haugaa KH, Ingles J, Jurcut RO, Klaassen S, Limongelli G, Loeys B, Mogensen J, Olivotto I, Pantazis A, Sharma S, Van Tintelen JP, Ware JS, Kaski JP; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626. http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad194. PMID: 37622657.

Bang ML, Bogomolovas J, Chen J. Understanding the molecular basis of cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022 Feb 1;322(2):H181-H233. doi: 10.1152/ajpheart.00562.2021. Epub 2021 Nov 19. PMID: 34797172; PMCID: PMC8759964.

Bariani R, Cason M, Rigato I, et al. Clinical profile and long-term follow-up of a cohort of patients with desmoplakin cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2022 Aug;19(8):1315-24. http://doi.org/10.1016/j.hrthm.2022.04.015.

Begay RL, Graw SL, Sinagra G, Asimaki A, Rowland TJ, Slavov DB, Gowan K, Jones KL, Brun F, Merlo M, Miani D, Sweet M, Devaraj K, Wartchow EP, Gigli M, Puggia I, Salcedo EE, Garrity DM, Ambardekar AV, Buttrick P, Reece TB, Bristow MR, Saffitz JE, Mestroni L, Taylor MRG. Filamin C Truncation Mutations Are Associated With Arrhythmogenic Dilated Cardiomyopathy and Changes in the Cell-Cell Adhesion Structures. JACC Clin Electrophysiol. 2018 Apr;4(4):504-514. http://doi.org/10.1016/j.jacep.2017.12.003. Epub 2018 Feb 2. PMID: 30067491; PMCID: PMC6074050.

Brandão M, Bariani R, Rigato I, Bauce B. Desmoplakin cardiomyopathy: comprehensive review of an increasingly recognized entity. J Clin Med. 2023 Apr 3;12(7):2660. http://doi.org/10.3390/jcm12072660.

Chopra A, Kutys ML, Zhang K, Polacheck WJ, Sheng CC, Luu RJ, Eyckmans J, Hinson JT, Seidman JG, Seidman CE, Chen CS. Force Generation via β-Cardiac Myosin, Titin, and α-Actinin Drives Cardiac Sarcomere Assembly from Cell-Matrix Adhesions. Dev Cell. 2018 Jan 8;44(1):87-96.e5. http://doi.org/10.1016/j.devcel.2017.12.012. Epub 2018 Jan 8. PMID: 29316444; PMCID: PMC6421364.

Cuenca S, Ruiz-Cano MJ, Gimeno-Blanes JR, et al. Genetic basis of familial dilated cardiomyopathy patients undergoing heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 May;35(5):625-35. http://doi.org/10.1016/j.healun.2015.12.014.

Das S, Seth S. Familial dilated cardiomyopathy with RBM20 mutation in an Indian patient: a case report. Egypt Heart J. 2021 May 22;73(1):47. http://doi.org/10.1186/s43044-021-00165-6.

Domínguez F, Cuenca S, Bilińska Z, et al. Dilated cardiomyopathy due to BLC2-associated athanogene 3 (BAG3) mutations. J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 13;72(20):2471-81. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.08.2181.

Elsnicova B, Hornikova D, Tibenska V, Kolar D, Tlapakova T, Schmid B, Mallek M, Eggers B, Schlötzer-Schrehardt U, Peeva V, Berwanger C, Eberhard B, Durmuş H, Schultheis D, Holtzhausen C, Schork K, Marcus K, Jordan J, Lücke T, van der Ven PFM, Schröder R, Clemen CS, Zurmanova JM. Desmin Knock-Out Cardiomyopathy: A Heart on the Verge of Metabolic Crisis. Int J Mol Sci. 2022 Oct 10;23(19):12020. doi: 10.3390/ijms231912020. PMID: 36233322; PMCID: PMC9570457. http://doi.org/10.3390/ijms231912020.

Fujita M, Mitsuhashi H, Isogai S, et al. Filamin C plays an essential role in the maintenance of the structural integrity of cardiac and skeletal muscles, revealed by the medaka mutant zacro. Dev Biol. 2012 Jan 1;361(1):79-89. http://doi.org/10.1016/j.ydbio.2011.10.008.

Garfinkel AC, Seidman JG, Seidman CE. Genetic pathogenesis of hypertrophic and dilated cardiomyopathy. Heart Fail Clin. 2018 Apr;14(2):139-146. http://doi.org/10.1016/j.hfc.2017.12.004.

Garcia-Pavia P, Kim Y, Restrepo-Cordoba MA, et al. Genetic variants associated with cancer therapy-induced cardiomyopathy. Circulation. 2019 Jul 2;140(1):31-41. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037934.

Gautel M, Djinović-Carugo K. The sarcomeric cytoskeleton: From molecules to motion. J Exp Biol. 2016 Jan;219(Pt 2):135-45. http://doi.org/10.1242/jeb.124941.

Gomes G, Seixas MR, Azevedo S, Audi K, Jurberg AD, Mermelstein C, Costa ML. What does desmin do: A bibliometric assessment of the functions of the muscle intermediate filament. Exp Biol Med (Maywood). 2022 Apr;247(7):538-550. http://doi.org/10.1177/15353702221075035. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35130760; PMCID: PMC9014526.

Hasselberg NE, Haland TF, Saberniak J, et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J. 2018 Mar 7;39(10):853-60. http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx596.

Herman DS, Lam L, Taylor MR, Wang L, Teekakirikul P, Christodoulou D, Conner L, DePalma SR, McDonough B, Sparks E, Teodorescu DL, Cirino AL, Banner NR, Pennell DJ, Graw S, Merlo M, Di Lenarda A, Sinagra G, Bos JM, Ackerman MJ, Mitchell RN, Murry CE, Lakdawala NK, Ho CY, Barton PJ, Cook SA, Mestroni L, Seidman JG, Seidman CE. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):619-28. http://doi.org/10.1056/NEJMoa1110186. PMID: 22335739; PMCID: PMC3660031.

Hershberger RE, Morales A, Siegfried JD. Clinical and genetic issues in dilated cardiomyopathy: a review for genetics professionals. Genet Med. 2010 Nov;12(11):655-67. http://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181f2481f.

Hershberger RE, Norton N, Morales A, Li D, Siegfried JD, Gonzalez-Quintana J. Coding sequence rare variants identified in MYBPC3, MYH6, TPM1, TNNC1, and TNNI3 from 312 patients with familial or idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2010 Apr;3(2):155-61. http://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.109.912345.

Hey TM, Rasmussen TB, Madsen T, et al. Pathogenic RBM20-variants are associated with a severe disease expression in male patients with dilated cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2019 Mar;12(3):e005700. http://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005700.

Hoorntje ET, Burns C, Marsili L, Corden B, Parikh VN, Te Meerman GJ, Gray B, Adiyaman A, Bagnall RD, Barge-Schaapveld DQCM, van den Berg MP, Bootsma M, Bosman LP, Correnti G, Duflou J, Eppinga RN, Fatkin D, Fietz M, Haan E, Jongbloed JDH, Hauer AD, Lam L, van Lint FHM, Lota A, Marcelis C, McCarthy HJ, van Mil AM, Oldenburg RA, Pachter N, Planken RN, Reuter C, Semsarian C, van der Smagt JJ, Thompson T, Vohra J, Volders PGA, van Waning JI, Whiffin N, van den Wijngaard A, Amin AS, Wilde AAM, van Woerden G, Yeates L, Zentner D, Ashley EA, Wheeler MT, Ware JS, van Tintelen JP, Ingles J. Variant Location Is a Novel Risk Factor for Individuals With Arrhythmogenic Cardiomyopathy Due to a Desmoplakin (DSP) Truncating Variant. Circ Genom Precis Med. 2023 Feb;16(1):e003672. http://doi.org/10.1161/CIRCGEN.121.003672. Epub 2022 Dec 29. PMID: 36580316; PMCID: PMC9946166.

Jiang X, Xu Y, Sun J, Wang L, Guo X, Chen Y. The phenotypic characteristic observed by cardiac magnetic resonance in a PLN-R14del family. Sci Rep. 2020 Oct 5;10(1):16478. http://doi.org/10.1038/s41598-020-73359-8.

Jordan E, Peterson L, Ai T, et al. Evidence-based assessment of genes in dilated cardiomyopathy. Circulation. 2021 Jul 6;144(1):7-19. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033.

Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A, et al. Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol. 2017 Feb;106(2):127-39. http://doi.org/10.1007/s00392-016-1033-6.

Kellermayer D, Tordai H, Kiss B, et al. Truncated titin is structurally integrated into the human dilated cardiomyopathic sarcomere. J Clin Invest. 2024 Jan 16;134(2):e169753. http://doi.org/10.1172/JCI169753.

Kumar S, Androulakis AF, Sellal JM, et al. Multicenter experience with catheter ablation for ventricular tachycardia in lamin A/C cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016 Aug;9(8):e004357. http://doi.org/10.1161/CIRCEP.116.004357.

Linke WA. Titin gene and protein functions in passive and active muscle. Annu Rev Physiol. 2018 Feb 10;80:389-411. http://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021317-121234.

Li D, Morales A, Gonzalez-Quintana J, et al. Identification of novel mutations in RBM20 in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci. 2010 Jun;3(3):90-7. http://doi.org/10.1111/j.1752-8062.2010.00198.x.

Li W, Yin L, Shen C, Hu K, Ge J, Sun A. SCN5A variants: association with cardiac disordered. Front Physiol. 2018 Oct 9;9:1372. http://doi.org/10.3389/fphys.2018.01372.

Li Z, Chen P, Xu J, et al. A PLN nonsense variant causes severe dilated cardiomyopathy in a novel autosomal recessive inheritance mode. Int J Cardiol. 2019 Mar 15;279:122-5. http://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.12.075.

Maatz H, Jens M, Liss M, et al. RNA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing. J Clin Invest. 2014 Aug;124(8):3419-30. http://doi.org/10.1172/JCI74523.

Marchel M, Madej-Pilarczyk A, Steckiewicz R, et al. Predictors of mortality and cardiovascular outcomes in Emery-Dreifuss muscular dystrophy in a long-term follow-up. Kardiol Pol. 2021;79(12):1335-42. doi: 10.33963/KP.a2021.0159.

Mazzarotto F, Tayal U, Buchan RJ, et al. Reevaluating the genetic contribution of monogenic dilated cardiomyopathy. Circulation. 2020 Feb 4;141(5):387-98. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.037661.

Odgerel Z, Sarkozy A, Lee HS, McKenna C, Rankin J, Straub V, Lochmüller H, Paola F, D'Amico A, Bertini E, Bushby K, Goldfarb LG. Inheritance patterns and phenotypic features of myofibrillar myopathy associated with a BAG3 mutation. Neuromuscul Disord. 2010 Jul;20(7):438-42. doi: 10.1016/j.nmd.2010.05.004. Epub 2010 Jun 3. PMID: 20605452; PMCID: PMC2900409.

Okeagu E, Abid A, Jensen BC, Caranasos TG, Syed FF. Refractory ventricular arrhythmia in a patient with Lamin A/C (LMNA) cardiomyopathy successfully treated with thoracic bilateral stellate ganglionectomy. HeartRhythm Case Rep. 2021 Nov 24;8(2):110-3. http://doi.org/10.1016/j.hrcr.2021.11.011.

Periasamy M, Kalyanasundaram A. SERCA pump isoforms: their role in calcium transport and disease. Muscle Nerve. 2007 Apr;35(4):430-42. http://doi.org/10.1002/mus.20745.

Pruna M, Ehler E. The intercalated disc: a mechanosensing signalling node in cardiomyopathy. Biophys Rev. 2020 Aug;12(4):931-46. http://doi.org/10.1007/s12551-020-00737-x.

Qu НQ, Wang JF, Rosa-Campos A, Hakonarson H, Feldman AM. Role of BAG3 protein interactions in cardiomyopathies. medRxiv preprint; September 10, 2024. https://doi.org/10.1101/2024.09.09.24313318.

Refaat MM, Lubitz SA, Makino S, et al. Genetic variation in the alternative splicing regulator RBM20 is associated with dilated cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2012 Mar;9(3):390-6. http://doi.org/10.1016/j.hrthm.2011.10.016.

Rijsingen IA, Arbustini E, Elliott PM, Mogensen J, Hermans-van Ast JF, van der Kooi AJ, van Tintelen JP, van den Berg MP, Pilotto A, Pasotti M, Jenkins S, Rowland C, Aslam U, Wilde AA, Perrot A, Pankuweit S, Zwinderman AH, Charron P, Pinto YM. Risk factors for malignant ventricular arrhythmias in lamin a/c mutation carriers a European cohort study. J Am Coll Cardiol. 2012 Jan 31;59(5):493-500. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.078. PMID: 22281253.

Schafer S, de Marvao A, Adami E, Fiedler LR, Ng B, Khin E, Rackham OJ, van Heesch S, Pua CJ, Kui M, Walsh R, Tayal U, Prasad SK, Dawes TJ, Ko NS, Sim D, Chan LL, Chin CW, Mazzarotto F, Barton PJ, Kreuchwig F, de Kleijn DP, Totman T, Biffi C, Tee N, Rueckert D, Schneider V, Faber A, Regitz-Zagrosek V, Seidman JG, Seidman CE, Linke WA, Kovalik JP, O’Regan D, Ware JS, Hubner N, Cook SA. Titin-truncating variants affect heart function in disease cohorts and the general population. Nat Genet. 2017 Jan;49(1):46-53. http://doi.org/10.1038/ng.3719. Epub 2016 Nov 21. PMID: 27869827; PMCID: PMC5201198.

Smith ED, Lakdawala NK, Papoutsidakis N, et al. Desmoplakin cardiomyopathy, a fibrotic and inflammatory form of cardiomyopathy distinct from typical dilated or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation. 2020 Jun 9;141(23):1872-84. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044934.

Tabata T, Kuramoto Y, Ohtani T, et al. Phospholamban p.Arg14del cardiomyopathy: a Japanese case series. Intern Med. 2022 Jul 1;61(13):1987-93. http://doi.org/10.2169/internalmedicine.8594-21.

Tesson F, Saj M, Uvaize MM, Nicolas H, Płoski R, Bilińska Z. Lamin A/C mutations in dilated cardiomyopathy. Cardiol J. 2014;21(4):331-42. doi: 10.5603/CJ.a2014.0037. Epub 2014 May 20. PMID: 24846508.

Tsikitis M, Galata Z, Mavroidis M, Psarras S, Capetanaki Y. Intermediate filaments in cardiomyopathy. Biophys Rev. 2018 Aug;10(4):1007-31. http://doi.org/10.1007/s12551-018-0443-2.

Weintraub RG, Semsarian C, Macdonald P. Dilated cardiomyopathy. Lancet. 2017 Jul 22;390(10092):400-14. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31713-5.

Wahbi K, Ben Yaou R, Gandjbakhch E, et al. Development and validation of a new risk prediction score for life-threatening ventricular tachyarrhythmias in laminopathies. Circulation. 2019 Jul 23;140(4):293-302. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039410.

Ware JS, Amor-Salamanca A, Tayal U, et al. Genetic etiology for alcohol-induced cardiac toxicity. J Am Coll Cardiol. 2018 May 22;71(20):2293-302. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.462.

van den Hoogenhof MMG, Beqqali A, Amin AS, van der Made I, Aufiero S, Khan MAF, Schumacher CA, Jansweijer JA, van Spaendonck-Zwarts KY, Remme CA, Backs J, Verkerk AO, Baartscheer A, Pinto YM, Creemers EE. RBM20 Mutations Induce an Arrhythmogenic Dilated Cardiomyopathy Related to Disturbed Calcium Handling. Circulation. 2018 Sep 25;138(13):1330-1342. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031947. PMID: 29650543.

Van der Zwaag PA, van Rijsingen IA, Asimaki A, et al. Phospholamban R14del mutation in patients diagnosed with dilated cardiomyopathy or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: evidence supporting the concept of arrhythmogenic cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2012 Nov;14(11):1199-207. http://doi.org/10.1093/eurjhf/hfs119.

Verdonschot JAJ, Vanhoutte EK, Claes GRF, et al. A mutation update for the FLNC gene in myopathies and cardiomyopathies. Hum Mutat. 2020 Jun;41(6):1091-111. http://doi.org/10.1002/humu.24004.

Yuan ZY, Cheng LT, Wang ZF, Wu YQ. Desmoplakin and clinical manifestations of desmoplakin cardiomyopathy. Chin Med J (Engl). 2021 Aug 2;134(15):1771-9. http://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001581.