Нейроендокринна вісь хронічного панкреатиту: роль серотоніну, глутамату та γ-аміномасляної кислоти в патогенезі захворювання на тлі стрес-індукованих розладів воєнного часу. Огляд

Л. С. Бабінець; Р. З. Чорномидз; А. В. Чорномидз

doi:10.30978/UTJ2026-2-78

Автор(и)

Л. С. Бабінець Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України, Україна http://orcid.org/0000-0002-0560-1943
Р. З. Чорномидз Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України, Україна https://orcid.org/0009-0007-0848-3763
А. В. Чорномидз Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України, Україна http://orcid.org/0000-0001-5479-8298

DOI:

https://doi.org/10.30978/UTJ2026-2-78

Ключові слова:

хронічний панкреатит, вісь мозок–кишківник–підшлункова залоза, серотонін, глутамат, ГАМК, воєнний стрес, центральна сенситизація, нейропатичний біль, когнітивно-поведінкова терапія, ексайтотоксичність

Анотація

Мета — провести аналіз патогенетичного взаємозв’язку між дисбалансом ключових нейромедіаторів (серотоніну, глутамату, γ-аміномасляної кислоти (ГАМК)), прогресуванням хронічного панкреатиту та психічним станом пацієнтів (цивільних і військовиків) в умовах хронічного стресу воєнного часу, а також обґрунтування сучасних підходів до нейромодулювальної терапії в межах мультидисциплінарного підходу.

Проведено комплексний наративний огляд й аналіз наукових публікацій, клінічних досліджень і метааналізів за 2001 — 2026 рр. із баз даних PubMed, Scopus, Web of Science та Google Scholar. Окрему увагу приділено результатам роботи міжнародних консорціумів (NAPS2, CPDPC) і вітчизняним даним щодо епідеміології панкреатиту в умовах повномасштабної війни. Застосовано методи системного аналізу, дедуктивного синтезу та клініко-патогенетичної інтерпретації нейровізуалізаційних даних.

Доведено, що стрес воєнного часу спричиняє глибокий патоморфоз ХП, трансформуючи його в складну психосоматичну патологію. Установлено, що ключовим чинником рефрактерного болю є центральна сенситизація, зумовлена глутаматною ексайтотоксичністю в передній поясній корі та мигдалині. Гіперактивація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі та виснаження ГАМК-ергічного гальмування призводять до втрати «імуносупресивного щита» підшлункової залози, що провокує неконтрольовану активацію макрофагів та посилення секреції прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкін-1β). Установлено роль стресу ендоплазматичного ретикулуму (ЕР-стрес) ацинарних клітин як універсального механізму пошкодження паренхіми підшлункової залози під впливом гіперкортизолемії, що може пояснювати рецидиви ХП навіть за умови дотримання дієти. Описано «серотоніновий парадокс»: периферичний надлишок серотоніну активує зірчасті клітини, стимулюючи фіброгенез, тоді як його центральний дефіцит нівелює роботу антиноцицептивних систем. Статистичний аналіз підтвердив високу поширеність депресивних розладів (близько 67% у вітчизняній популяції), що створює стійке хибне коло між вісцеральним болем і психоемоційним виснаженням.

Висновки. Традиційні протоколи лікування ХП в умовах війни демонструють недостатню ефективність через ігнорування нейрогенного компонента хвороби. Необхідно впровадити мультидисциплінарну парадигму, що передбачає таргетну нейромодуляцію (ліганди α₂d-субодиниці кальцієвих каналів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну) і сучасні психотерапевтичні методи, зокрема інтернет-орієнтовану когнітивно-поведінкову терапію (Internet-CBT). Це дає змогу не лише купірувати нейропатичний біль, а й запобігти незворотній деструкції паренхіми та маніфестації панкреатогенного цукрового діабету.

Біографії авторів

Л. С. Бабінець, Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України

д. мед. н., проф., зав. кафедри терапії та сімейної медицини

Р. З. Чорномидз, Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України

лікар-інтерн з фаху «Внутрішні хвороби»

А. В. Чорномидз, Тернопільський національний медичний університет імені І. Я. Горбачевського МОЗ України

к. мед. н., доцент кафедри фармакології з медичною фармакологією

Посилання

Babinets LS, Shevchenko NO, Halabitska IM. Analysis of etiopathogenetic factors in the formation and course of chronic pancreatitis depending on the age of patients. Family Medicine. European Practices. 2025;(1):103-109. https://doi.org/10.30841/2786-720X.1.2025.324248. Ukrainian.

Beas R, Riva-Moscoso A, Ribaudo I, Chambergo-Michilot D, Norwood DA, Karkash A, et al. Prevalence of depression among patients with chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2023;47(5):102115. http://doi.org/10.1016/j.clinre.2023.102115.

Binker MG, Cosen-Binker LI. Acute pancreatitis: the stress factor. World J Gastroenterol. 2014;20(19):5801-5807. http://doi.org/10.3748/wjg.v20.i19.5801.

Bliss ES, Whiteside E. The Gut-Brain Axis, the Human Gut Microbiota and Their Integration in the Development of Obesity. Front Physiol. 2018;9:900. http://doi.org/10.3389/fphys.2018.00900.

Bouwense SA, Olesen SS, Drewes AM, Poley JW, van Goor H, Wilder-Smith OH. Effects of pregabalin on central sensitization in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial. PLoS One. 2012;7(8):e42096. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0042096.

Buscher HC, van Goor H, Sweep CG, Lenders JW, Wilder-Smith OH. Increased sympathetic activity in chronic pancreatitis patients is associated with hyperalgesia. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2010;24(4):362-366. http://doi.org/10.3109/15360288.2010.519762.

Chey WY, Chang T. Neural hormonal regulation of exocrine pancreatic secretion. Pancreatology. 2001;1(4):320-335. http://doi.org/10.1159/000055831.

Demir IE, Heinrich T, Carty DG, Saricaoglu ÖC, Klauss S, Teller S, et al. Targeting nNOS ameliorates the severe neuropathic pain due to chronic pancreatitis. EBioMedicine. 2019;46:431-443. http://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.07.055.

Demir IE, Tieftrunk E, Maak M, Friess H, Ceyhan GO. Pain mechanisms in chronic pancreatitis: of a master and his fire. Langenbecks Arch Surg. 2011;396(2):151-160. http://doi.org/10.1007/s00423-010-0731-1.

Dunbar EK, Greer PJ, Amann ST, Alkaade S, Banks P, Brand R, et al. Pain Experience in Pancreatitis: Strong Association of Genetic Risk Loci for Anxiety and PTSD in Patients With Severe, Constant, and Constant-Severe Pain. Am J Gastroenterol. 2021;116(10):2128-2136. http://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001366.

Fehér TD, Obeidat M, Szentes BL, et al. High prevalence of anxiety and depression among patients with acute and chronic pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Pancreatology. 2026;S1424-3903(26)00007-4. http://doi.org/10.1016/j.pan.2026.01.006.

Formanchuk T, Wellner UF, Formanchuk A, Lapshyn H. The regional burden of acute pancreatitis in Ukraine: current trends in incidence, etiology, morbidity, gender distribution and mortality. Wiad Lek. 2025;78(2):353-366. http://doi.org/10.36740/WLek/200414.

Gardner TB, Adler DG, Forsmark CE, Sauer BG, Taylor JR, Whitcomb DC. ACG Clinical Guideline: Chronic Pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2020;115(3):322-339. http://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000535.

Griffin NE, Feldman R, Althouse AD, Yadav D, Phillips AE. Clinical diagnosis of psychiatric comorbidities, performance of screening tests and pattern of psychotropic medication use in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2024;24(3):378-383. http://doi.org/10.1016/j.pan.2024.02.011.

Gurusamy KS, Lusuku C, Davidson BR. Pregabalin for decreasing pancreatic pain in chronic pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2(2):CD011522. http://doi.org/10.1002/14651858.CD011522.pub2.

Hansen TM, Muthulingam JA, Drewes AM, Olesen SS, Frøkjær JB. Cingulate glutamate levels associate with pain in chronic pancreatitis patients. Neuroimage Clin. 2019;23:101925. http://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.101925.

Hao S, Shi W, Liu W, Chen QY, Zhuo M. Multiple modulatory roles of serotonin in chronic pain and injury-related anxiety. Front Synaptic Neurosci. 2023;15:1122381. http://doi.org/10.3389/fnsyn.2023.1122381.

Hasler G, van der Veen JW, Grillon C, Drevets WC, Shen J. Effect of acute psychological stress on prefrontal GABA concentration determined by proton magnetic resonance spectroscopy. Am J Psychiatry. 2010;167(10):1226-1231. http://doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.09070994.

Ho T, Elma Ö, Kocanda L, Brain K, Lam T, Kanhere T, Dong HJ. The brain-gut axis and chronic pain: mechanisms and therapeutic opportunities. Front Neurosci. 2025;19:1545997. http://doi.org/10.3389/fnins.2025.1545997.

Ji NN, Li ZY, Cao S, et al. Inhibition of GABAergic neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus precipitates visceral pain induced by pancreatic cancer in mice. J Gastrointest Oncol. 2024;15(1):458-467. http://doi.org/10.21037/jgo-24-50.

Ji RR, Nackley A, Huh Y, Terrando N, Maixner W. Neuroinflammation and Central Sensitization in Chronic and Widespread Pain. Anesthesiology. 2018;129(2):343-366. http://doi.org/10.1097/ALN.0000000000002130.

Jin G, Hong W, Guo Y, Bai Y, Chen B. Molecular Mechanism of Pancreatic Stellate Cells Activation in Chronic Pancreatitis and Pancreatic Cancer. J Cancer. 2020;11(6):1505-1515. http://doi.org/10.7150/jca.38616.

Jin Z, Korol SV. GABA signalling in human pancreatic islets. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1059110. http://doi.org/10.3389/fendo.2023.1059110.

Khlevner J, Park Y, Margolis KG. Brain-Gut Axis: Clinical Implications. Gastroenterol Clin North Am. 2018;47(4):727-739. http://doi.org/10.1016/j.gtc.2018.07.002.

Kim YS, Chu Y, Han L, Li M, Li Z, LaVinka PC, et al. Central terminal sensitization of TRPV1 by descending serotonergic facilitation modulates chronic pain. Neuron. 2014;81(4):873-887. http://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.011.

Koval VIu, Arkhii EI, Rishko IaF, Brych NI. Vyznachennia stupenia depresyvnosti u khvorykh na khronichnyi pankreatyt [Determination of the degree of depression in patients with chronic pancreatitis]. Naukovyi visnyk Uzhhorodskoho universytetu, seriia «Medytsyna». 2014;(1):28-31. [Ukrainian].

Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895-926. http://doi.org/10.1016/j.jpain.2009.06.012.

Lee MT, Peng WH, Kan HW, Wu CC, Wang DW, Ho YC. Neurobiology of Depression: Chronic Stress Alters the Glutamatergic System in the Brain-Focusing on AMPA Receptor. Biomedicines. 2022;10(5):1005. http://doi.org/10.3390/biomedicines10051005.

Lesinski GB. Stressing for sugar: a new role of serotonin for glycolysis in pancreatic cancer cells. Ann Pancreat Cancer. 2018;1:29. http://doi.org/10.21037/apc.2018.09.03.

Li JP, Chang TM, Chey WY. Roles of 5-HT receptors in the release and action of secretin on pancreatic secretion in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280(4):G595-602. http://doi.org/10.1152/ajpgi.2001.280.4.G595.

Lin Z, Pandol S, Apte M, Jiang Y. Navigating chronic pancreatitis pain: a pathophysiological and therapeutic overview. Front Physiol. 2025;16:1622845. http://doi.org/10.3389/fphys.2025.1622845.

Liu L, Zhang X, Wang C, Zhou K, Bao J, Cheng Z, et al. Dysregulation of the microbiota-gut-brain axis induced by chronic pancreatitis mediates anxiety- and depression-like behaviors in mice. Front Immunol. 2026;16:1753424. http://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1753424.

Lowrance SA, Ionadi A, McKay E, Douglas X, Johnson JD. Sympathetic nervous system contributes to enhanced corticosterone levels following chronic stress. Psychoneuroendocrinology. 2016;68:163-170. http://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.02.027.

Luo R, Hu X, Li X, et al. Dysfunctional astrocyte glutamate uptake in the hypothalamic paraventricular nucleus contributes to visceral pain and anxiety-like behavior in mice with chronic pancreatitis. Glia. 2024;72(11):2022-2037. http://doi.org/10.1002/glia.24595.

Makar M, Vodusek Z, Xia W, Greenberg P, Abdelsayed GG. Rising Prevalence of Anxiety and Depression in Chronic Pancreatitis: A Nationwide Analysis. Pancreas. 2022;51(4):325-329. http://doi.org/10.1097/MPA.0000000000002019.

Masneuf S, Lowery-Gionta E, Colacicco G, Pleil KE, Li C, Crowley N, et al. Glutamatergic mechanisms associated with stress-induced amygdala excitability and anxiety-related behavior. Neuropharmacology. 2014;85:190-197. http://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.04.015.

Masuda M, Miyasaka K, Funakoshi A. Involvement of 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 receptor mechanisms in regulation of basal pancreatic secretion in conscious rats. J Auton Nerv Syst. 1997;62(1-2):58-62. http://doi.org/10.1016/s0165-1838(96)00109-9.

McCarty R, Horwatt K, Konarska M. Chronic stress and sympathetic-adrenal medullary responsiveness. Soc Sci Med. 1988;26(3):333-341. http://doi.org/10.1016/0277-9536(88)90398-x.

Mishchenko V, Mishchenko V, Rudenko I. Clinical approaches to the diagnosis and treatment of acute pancreatitis under conditions of full-scale war in Ukraine. Odeskyi medychnyi zhurnal. 2024;(5):31-34. [Ukrainian].

Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023;28(8):3243-3256. http://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0.

Nag DS, Swain BP, Anand R, Barman TK, Vatsala. Pain management in chronic pancreatitis. World J Clin Cases. 2024;12(12):2016-2022. http://doi.org/10.12998/wjcc.v12.i12.2016.

Olesen SS, Bouwense SA, Wilder-Smith OH, van Goor H, Drewes AM. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial. Gastroenterology. 2011;141(2):536-543. http://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.04.003.

Palermo TM, Law EF, Topazian MD, Slack K, Dear BF, Ko YJ, et al. Internet Cognitive-Behavioral Therapy for Painful Chronic Pancreatitis: A Pilot Feasibility Randomized Controlled Trial. Clin Transl Gastroenterol. 2021;12(6):e00373. http://doi.org/10.14309/ctg.0000000000000373.

Palmer B, Petrik M. Psychological Evaluation and Management of Chronic Pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am. 2022;51(4):799-813. http://doi.org/10.1016/j.gtc.2022.07.006.

Parasar K, Mohan S, John AG, Anand U. Pain in Chronic Pancreatitis During the COVID‑19 Lockdown: Has It Given Us a New Dimension for Treatment? Cureus. 2021;13(2):e13423. http://doi.org/10.7759/cureus.13423.

Petrik ML, Freeman ML, Trikudanathan G. Multidisciplinary Care for Adults With Chronic Pancreatitis: Incorporating Psychological Therapies to Optimize Outcomes. Pancreas. 2022;51(1):4-12. http://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001953.

Prud’homme GJ, Glinka Y, Udovyk O, Hasilo C, Paraskevas S, Wang Q. GABA protects pancreatic beta cells against apoptosis by increasing SIRT1 expression and activity. Biochem Biophys Res Commun. 2014;452(3):649-654. http://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.08.135.

Quintero L, Cardenas R, Suarez-Roca H. Stress-induced hyperalgesia is associated with a reduced and delayed GABA inhibitory control that enhances post-synaptic NMDA receptor activation in the spinal cord. Pain. 2011;152(8):1909-1922. http://doi.org/10.1016/j.pain.2011.04.017.

Rajakumar S, Bhanupriya N, Ravi C, Nachiappan V. Endoplasmic reticulum stress and calcium imbalance are involved in cadmium-induced lipid aberrancy in Saccharomyces cerevisiae. Cell Stress Chaperones. 2016;21(5):895-906. http://doi.org/10.1007/s12192-016-0714-4.

Rana R, Agarwal S, Qamar S, Gopi S, Bhatia R, Madhusudhan KS, et al. Adjunctive Incremental Pregabalin Therapy Leads to Better Pain Relief in Patients With Chronic Pancreatitis: A Double-blind Randomized Controlled Trial. J Clin Gastroenterol. 2026;60(3):286-294. http://doi.org/10.1097/MCG.0000000000002173.

Rihmer Z, Dome P, Katona C. Serotonin and depression — a riposte to Moncrieff, et al. (2022). Neuropsychopharmacol Hung. 2022;24(3):120-125.

Sah RP, Garg SK, Dixit AK, Dudeja V, Dawra RK, Saluja AK. Endoplasmic reticulum stress is chronically activated in chronic pancreatitis. J Biol Chem. 2014;289(40):27551-27561. http://doi.org/10.1074/jbc.M113.528174.

Saponara E, Grabliauskaite K, Bombardo M, Buzzi R, Silva AB, Malagola E, et al. Serotonin promotes acinar dedifferentiation following pancreatitis-induced regeneration in the adult pancreas. J Pathol. 2015;237(4):495-507. http://doi.org/10.1002/path.4595.

Sic A, Bogicevic M, Brezic N, Nemr C, Knezevic NN. Chronic Stress and Headaches: The Role of the HPA Axis and Autonomic Nervous System. Biomedicines. 2025;13(2):463. http://doi.org/10.3390/biomedicines13020463.

Smirnov SM, Kulchytskyi TP, Haydash IS, Burachyk AI, Shegera OP. Struktura netravmatychnoi patolohii systemy travlennia u viiskovosluzhbovtsiv [Structure of non-traumatic pathology of the digestive system in military personnel]. Ukrainian Journal of Military Medicine. 2023;4(3):95-106. [Ukrainian].

Song Y, Meng QX, Wu K, Hua R, Song ZJ, Song Y, et al. Disinhibition of PVN-projecting GABAergic neurons in AV region in BNST participates in visceral hypersensitivity in rats. Psychoneuroendocrinology. 2020;117:104690. http://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2020.104690.

Sung B, Lim G, Mao J. Altered expression and uptake activity of spinal glutamate transporters after nerve injury contribute to the pathogenesis of neuropathic pain in rats. J Neurosci. 2003;23(7):2899-2910. http://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-07-02899.2003.

Talukdar R, Reddy DN. Pain in chronic pancreatitis: managing beyond the pancreatic duct. World J Gastroenterol. 2013;19(38):6319-6328. http://doi.org/10.3748/wjg.v19.i38.6319.

Temmermand R, Barrett JE, Fontana ACK. Glutamatergic systems in neuropathic pain and emerging non-opioid therapies. Pharmacol Res. 2022;185:106492. http://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106492.

Wang Q, Ren L, Wan Y, Prud’homme GJ. GABAergic regulation of pancreatic islet cells: Physiology and antidiabetic effects. J Cell Physiol. 2019;234(9):14432-14444. http://doi.org/10.1002/jcp.28214.

Wang S, Liu X, Shi W, et al. Mechanism of Chronic Stress-Induced Glutamatergic Neuronal Damage in the Basolateral Amygdaloid Nucleus. Anal Cell Pathol (Amst). 2021;2021:8388527. http://doi.org/10.1155/2021/8388527.

Wen L, Javed TA, Yimlamai D, Mukherjee A, Xiao X, Husain SZ. Transient High Pressure in Pancreatic Ducts Promotes Inflammation and Alters Tight Junctions via Calcineurin Signaling in Mice. Gastroenterology. 2018;155(4):1250-1263.e5. http://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.06.036.

Yadav D, Askew RL, Palermo T, Li L, Andersen DK, Chen M, et al. Association of Chronic Pancreatitis Pain Features With Physical, Mental, and Social Health. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023;21(7):1781-1791.e4. http://doi.org/10.1016/j.cgh.2022.09.026.

Yi E, Smith TG, Baker RC, Love JA. Catecholamines and 5-hydroxytryptamine in tissues of the rabbit exocrine pancreas. Pancreas. 2004;29(3):218-224. http://doi.org/10.1097/00006676-200410000-00007.

Zheng L, Lu X, Yang S, Zou Y, Zeng F, Xiong S, et al. The anti-inflammatory activity of GABA-enriched Moringa oleifera leaves produced by fermentation with Lactobacillus plantarum LK-1. Front Nutr. 2023;10:1093036. http://doi.org/10.3389/fnut.2023.1093036.